Penggunaan rifampisin dan efavirenz secara bersamaan tidak mengurangi konsentrasi atau kemanjuran efavirenz

Dosis efavirenz standar, yang tidak disesuaikan dengan berat badan pasien, menghasilkan konsentrasi efavirenz yang terapeutik dan hasil virologi yang sangat baik pada pasien koinfeksi HIV dan TB yang juga menggunakan pengobatan TB yang mengandung rifampisin. Hal ini sesuai dengan studi ACTG 5221 STRIDE yang disajikan di Konferensi AIDS Internasional ke -19 di Washington DC.

Temuan ini memiliki implikasi yang penting dari pedoman untuk pemberian rifampisin dan efavirenz secara bersamaan pada pasien koinfeksi TB/HIV. Rifampisin diketahui menyebabkan interaksi antar obat, terutama dengan efavirenz yang direkomendasikan pada pengobatan antiretroviral lini pertama. Pemberian rifampisin dari efavirenz terkait dengan penurunan sekitar 30% dari konsentrasi palung (Cmin) efavirenz. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa dosis efavirenz harus ditingkatkan dari dosis standar 600mg menjadi 800mg pada pasien TB/HIV yang memiliki berat badan lebih dari 50kg ketika menggunakan rifampisin; sebuah rekomendasi yang dibuat oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada Januari 2012.

Konsentrasi efavirenz diukur dengan menggunakan kromatografi cair yang berkinerja tinggi dimana tingkat yang lebih rendah dari kuantifikasi didefinisikan sebagai 1mg/l. Sampel Cmin diambil pada 20 sampai 28 jam setelah penggunaan efavirenz. Tingkat efavirenz dievaluasi pada pengobatan antiretroviral minggu ke 4, 8, 16 dan 24 untuk mereka yang menggunakan rifampisin dan pada minggu ke 4 dan 8 dari mereka yang tidak menggunakan rifampisin. Sampel dikumpulkan dari peserta yang melaporkan tidak melewatkan dosis efavirenz atau rifampisin pada tiga hari sebelumnya.

Menurut Dr. Annie Luetkemeyer, berat badan yang lebih besar tidak membahayakan kemanjuran efavirenz pada pasien yang menggunakan pengobatan TB yang mengandung rifampisin. Pada 505 pasien yang menggunakan efavirenz dan rifampisin, tidak ada yang mencapai konsentrasi efavirenz yang terendah yang direkomendasikan. Median Cmin efavirenz adalah 1,96mg/l (IQR: 1,24-3,7).

Pasien yang lebih berat memang memiliki tingkat efavirenz yang secara signifikan lebih rendah, namun hanya jika pasien memiliki berat badan di atas 60kg atau lebih. Median Cmin efavirenz pada pasien yang memiliki berat badan di bawah 50kg adalah 2,08 (IQR :1.33-4 .33) dibandingkan dengan 1,86 (IQR :1.18-3 .64) pada pasien dengan berat badan 50kg atau lebih (p = 0,09). Sebaliknya, median Cmin efavirenz pada pasien di antara pasien yang berusia di bawah 60kg adalah lebih tinggi pada tingkat 2,02 (IQR: 1,29-4,09) dibandingkan dengan 1,68 (IQR: 1,07-3,06) pada pasien dengan berat 60kg atau lebih (p = 0,02).

Ketika memeriksa Cmin efavirenz pada pasien yang juga menggunakan rifampisin dan dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan, tidak ada perbedaan yang signifikan di antara tingkat berat badan peserta, kecuali dipisahkan oleh ras. Ada perbedaan yang signifikan dalam Cmin efavirenz pada pasien kulit hitam, yang menggunakan efavirenz dengan atau tanpa rifampisin. Untuk pasien berkulit hitam yang menggunakan rifampisin (n-367), tingkat Cmin efavirenz adalah 2m1 dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan rifampisin (n-269) yang memiliki tingkat Cmin efavirenz sebesar 1,8 (p=0,01). Para peneliti menyarankan bahwa temuan yang paradoks ini mungkin karena ada perbedaan genetik pada metabolisme di antara pasien berkulit hitam. Studi tidak mencakup anggota yang cukup untuk ras lain untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan.

Menurut hasil studi, tingkat subterapeutik Cmin efavirenz kurang dari 1mg/l tidak terkait dengan pemberian rifampisin. Ini menunjukkan bahwa 27,3% yang menggunakan rifampisin (versus 26,2% yang tidak menggunakan rifampisin) memiliki tingkat Cmin efavirenz kurang dari 1mg/l dan temuan ini tidak ditemukan memiliki perbedaan yang signifikan (p = 0,72).

Tingkat penekanan virologis HIV juga ditemukan tidak berkurang pada pasien yang memiliki berat badan di atas 50kg atau 60kg yang menggunakan efavirenz dan rifampisin. Para peneliti menyimpulkan bahwa data ini tidak mendukung peningkatan tingkat efavirenz selama menggunakan obat anti TB yang mengandung rifampisin.

Pemberian efavirenz dan rifampisin bersama pada perempuan hamil

Menurut hasil awal dari subpenelitian efavirenz farmakokinetik TSHEPISO disajikan pada AIDS 2012, rifampisin juga terbukti tidak berpengaruh signifikan pada tingkat Cmin efavirenz pada perempuan hamil dan bayi mereka.

Efek gabungan dari kehamilan dan pengobatan TB yang mengandung rifampisin pada Cmin efavirenz, penekanan virologis dan pencegahan penularan HIV dari ibu ke bayi belum pernah diteliti sebelumnya.

Studi TSHEPISO merupakan studi kohort prospektif di antara ibu terinfeksi HIV yang memiliki TB (n=250 kasus) dan tanpa TB (n=500 kontrol) yang saat ini mendaftarkan peserta di Soweto, Afrika Selatan (n=150) dengan atau tanpa TB, yang menggunakan ARV yang mengandung efavirenz akan didaftarkan di substudi, bersama dengan bayi mereka.

Hasil sementara dari 76 perempuan dan 70 bayi dalam substudi ini pada saat ini menunjukkan bahwa estimasi Cmin efavirenz di antara perempuan dalam masa pra/intrapartum dan postpartum tidak berbeda secara signifikan. Model yang juga mempertimbangkan berat badan dan genotipe CYP2B6 (enzim pusat metabolisme efavirenz), tidak dapat menunjukkan pengaruh yang signifikan dari rifampisin pada Cmin rifampisin atau efavirenz (kecuali di antara mereka yang memiliki metabolisme efavirenz yang lambat).

Median Cmin efavirenz dari 40 perempuan pra/intrapartum yang menggunakan rifampisin adalah 1,76 (IQR: 0,89-3,13), dengan 29,6% yang memiliki Cmin efavirenz kurang dari 1mg/l. Pada 46 perempuan yang tidak menggunakan rifampisin pada enam minggu setelah melahirkan, median Cmin efavirenz adalah 1,52 (IQR: 1,14-2,02) dengan 17,1% yang memiliki Cmin efavirenz kurang dari 1mg/l.

Meskipun 29,6% perempuan yang menggunakan rifampisin memiliki Cmin kurang dari 1mg/l, viral load ditekan pada sebagian besar perempuan yang menggunakan efavirenz untuk tiga bulan atau lebih pada saat persalinan. Tidak ada kasus penularan HIV dari ibu ke anak.

Dampak dari genotipe CYP2B6 menunjukkan bahwa 56,3% peserta yang memiliki metabolisme yang luas memiliki Cmin kurang dari 1mg/l; 5,7% peserta yang memiliki metabolisme yang sedang memiliki Cmin kurang dari 1mg/l; 16,7% peserta yang memiliki metabolisme yang lambat memiliki Cmin kurang dari 1mg/l; dan 0% peserta yang memiliki metabolisme yang sangat lambat memiliki Cmin kurang dari 1mg/l.

Perbedaan dalam berat badan tidak membuktikan faktor yang signifikan dari tingkat Cmin efavirenz di antara mereka yang menggunakan rifampisin atau tidak menggunakan rifampisin. Tingkat median Cmin adalah 1,91 baik untuk perempuan yang memiliki berat badan di bawah dan di atas 60kg di antara mereka yang menggunakan rifampisin, namun 20% dari mereka yang memiliki berat badan kurang dari 60kg memiliki Cmin kurang dari 1,33 (IQR: 1,12-1,64, 11,1% dengan Cmin kurang dari 1 mg/l) dan 1,55 (IQR :1.13-2 .07,16.7% dengan Cmin kurang dari 1 mg/l) pada perempuan tidak memakai pengobatan yang mengandung rifampisin.

Hasil awal juga menunjukkan bahwa 70% dari perempuan yang memiliki koinfeksi TB/HIV dan 83% perempuan yang memiliki HIV saja memiliki viral load yang tidak terdeteksi pada persalinan, meskipun perbedaan tidak berbeda secara statistik (p=0,24). Dari mereka yang menggunakan efavirenz selama minimum 12 minggu pada persalinan, 82% dari perempuan yang memiliki koinfeksi TB/HIV dan 93% dari perempuan yang hanya terinfeksi HIV memiliki viral load yang tidak terdeteksi, meskipun perbedaan ini sekali lagi tidak berbeda secara signifikan (p = 0,26).

Contoh darah yang diambil dari tali pusar bayi di antara 45 bayi menunjukkan rata-rata Cmin efavirenz 1,15 (IQR:. 0,628-1,91, 8,9% dengan Cmin kurang dari 1 mg/l). Konsentrasi pada tali pusar bayi dan pada ibu pasca melahirkan sangat berkorelasi (r=0,93). Namun, median Cmin efavirenz dalam darah bayi pada tujuh hari setelah dilahirkan adalah 0,079 (61,4% dengan Cmin kurang dari 1 mg/l). Namun, nilai-nilai kuantitatif terkait dengan konsentrrasi darah-tali pusar.

Ringkasan: Co-administration of rifampicin and efavirenz does not reduce efavirenz concentrations or efficacy

Sumber: Luetkemeyer A et al. Relationship between weight, efavirenz (EFV) concentrations and virologic suppression in HIV+ patients on rifampicin (RIF)-based TB treatment in the ACTG 5221 STRIDE study. 19th International Conference on AIDS, abstract MOAB0301, Washington, DC, July 2012.
McIleron H et al. Efavirenz (EFV) concentrations in pregnant women taking EFV-based antiretroviral therapy (ART) with and without rifampicin-containing tuberculosis (TB) treatment: the TSHEPISO Study Team. 19th International Conference on AIDS, abstract MOAB0303, Washington, DC, July 2012.